Der er en række stoffer i hjernen, der er vigtige for vores følelser og kognition. Det er serotonin, noradrenalin og dopamin. Som det fremgår af figuren, har stofferne forskellige funktioner ift. vores psyke. Den mest enkle forklaring på depression er, at den opstår, fordi der mangler serotonin, noradrenalin eller dopamin i hjernen. Man kan genoprette balancen af stofferne ved brug af anti-depressiv medicin.
Forklaringen om de tre signalstoffer som årsag til depression kan dog ikke stå alene. Der er mange komplekse systemer, der kan have indflydelse på udviklingen af en depression. Bl.a. kan en stresspåvirkning give et øget niveau af hormonet kortisol, der kan hæmme de nævnte signalstoffer.
Scanninger af hjerner hos personer med svære depressioner viser, at dele af hjernen skrumper ind. Det handler om den del af hjernen, der hedder hippocampus. Den er med til at styre følelser, hukommelse og indlæring.
Vi ved dog, at det er muligt for den del af hjernen at komme tilbage til normal størrelse, når depressionen bliver behandlet.